Veljet suorittavat ihmisen muuntamisen kielletyn alkeemisen tekniikan yrittäessään herättää hänet kuolleista, kun Trisha kuolee ruttoon. Tämän seurauksena transmutaatio palaa ja laissa tasavertaisesti vasen jalka ja Alphonsen koko Edwardin runko ovat pilalla. Edward menettää oikean käsivartensa pelastaakseen Alphonsen sielun ja sitomalla sen veren sinetillä panssariin. Roy Mustang kutsuu Edwardin tulemaan menetelmä Alphonsen ruumiin palauttamiseksi valtion alkemistin tutkittavaksi. Edward voittaa, ja siitä tulee nimi hänen proteettisten raajojensa, Fullmetal Alchemistin mukaan.
Kolmen vuoden kuluttua Elrics etsii legendaarista Filosofin kiveä saavuttaakseen tavoitteensa. Marcoh lähettää muistiinpanonsa löytävän heidät, mutta ihmiset oppivat olennaisen tekijän Kiven todella tekemiseksi ovat ihmisuhrit. Mustangin kaveri Maes Hughes jatkaa tutkimustaan, mutta hänet ammutaan naamioidun kateuden kanssa Homunculien strategioiden löytämisestä.
Nähdessään Izumin kanssa, Elrics oppi ihmisen muuntamisen hänen kuolleena syntyneelle lapselleen. Kelmi homunculus Greed vangitsee Alphonsen, mutta Amestrisin presidentti kuningas Bradley pelastaa hänet, jonka on osoitettu toimivan homunculus Wrathina. Homunculien alullepanijan isä sulaa siten ahneuden ja imeytyy siihen uudelleen. Winry ja Elrics palaavat Central Cityyn menemään Hughesin luo, mutta oppivat hänen menemisestään. Luutnantti Maria Ross on kehitetty Hughesin murhasta, mutta Mustang tappaa hänet ilmeisesti. Edward kuitenkin oppii, että Ross lähti lavastetusti, jotta Mustang voisi salakuljettaa hänet yhdysvalloista Xingiin, jota auttoi Xingese-prinssi Ling Yao. Edward yhdistää Hohenheimin uudelleen, mutta halveksi häntä pitkästä poissaolostaan.
Kertomuksen edetessä päähenkilöt kohtaavat Homunculit toistuvasti. Mustang tappaa himon; Mustang ja Ling vangitsevat Ahmatti, mutta hän lopulta kuluttaa Envy nollansa, ja Edward, Ling-tyyppinen vatsa. Ahmatus vie Alphonsen tapaamaan Isää, mutta Ling muuttuu oikealta homunculukseksi, erityisesti Ahneuden uusimmaksi avatariksi, kun muut pakenevat Ahmatin vatsasta. Elrikset vapautetaan jatkamaan harjoittamistaan edellyttäen, että Isä ei vastustaa heitä.
Paikalla maanalainen tunneli Briggsin alapuolella, kenraali Olivier Armstrong löytää Isän ja Elriksen, on luonut kansallisen transmutaatioryhmän ja aikoo antaa sen kansalaisilleen, jotta hän pystyy nousemaan jumaluuteen. Ahneus on toipumassa pettää isän ja hänen edellisen itsensä muistot, jotka ovat yhdessä jälkeenpäin, ja Edward, Kimblee Hohenheimin kimeeripätevät. Hohenheim paljastaa pojilleen erikseen, ettei hän ole kuolevainen, jonka isä muutti oikealta eläväksi filosofin kiveksi neljä sata vuotta sitten.
Lupauspäivä saapuu, ja Isä valmistautuu aloittamaan strategiansa, jolla on pimennys, ja ne, jotka yrittivät ihmisen muuntamista olennaisina uhrauksina. Eri päähenkilöt ovat ristiriidassa Isän kätyreiden kanssa, kaikkien Homunculien voimassaolon päättyessä. Pakotetun Mustangin sekä Elricsin, Izumin ja Hohenheimin jälkeen kerätään syyt, jotka isä aktivoi kansallisen transmutaation. Siitä huolimatta Scar ja Hohenheim aktivoivat amestrialaiset pelastamaan vastatoimilla. Isä pilaa ahneuden, vaikka isä on edessään maanpinnan yläpuolella, jossa päähenkilöt taistelevat häntä kuluttaakseen hänen filosofikivenään.
Alphonse, jonka panssari on vain tuhoutunut viimeisen Isää vastaan käydyn konfliktin kautta, antaa henkensä takaisin oikea käsi, joka puolestaan pilaa Isän kiven ja lähettää hänet takaisin Edwardin eteerisiin totuuden portteihin. Edward menettää voimansa tehdä alkemiaa palauttaakseen sielun ja Alphonsen ruumiin. Hohenheim näkee haudan, jossa hän kuolee, kun hän virnistää Trishaa.
