Yu ☆ Gi ☆ Oh! Arc-V keskittyy Yuuya Sakakin, salaperäisen viihdeteisti, joka tunnetaan nimellä "The Phantom", ympärillä hänen kolmen muun persoonallisuutensa: Yuuton, Yuugon ja Yuurin kanssa. Leo Corporation ajoi häntä takaa, kun hän hakkasi heidän Solid Vision -järjestelmäänsä massajärjestelmällä ja käytti sitä omaan tarkoitukseensa.
Ajon aikana hän tapaa Yuzu Hiiragin, konkurssin partaalla olevan Syu Zo Duel -koulun rehtorin tyttären ja huijasi Yuuyan sopimukseen tullakseen opettajaksi kouluunsa. Ennen kuin Yuuya voisi opettaa koulussa, hänen on ensin löydettävä Genesis Omega Dragon -niminen kortti, joka sanoi määrittelevän sen maailman kohtalon, joka liittyy myös hänen hajallaan oleviin muistoihinsa.
Tarina sijoittuu Miami Cityn vaihtoehtoiseen versioon, jossa presidentti Reiji Akaban johtama Leo Corporation hallitsee suurinta osaa Solid Vision -järjestelmästä koko kaupungissa. Yrityksen Solid Visionin leviäminen massalla ei ainoastaan synnyttänyt toimintakakkuja, vaan myös auttanut parantamaan kaupunkia ihmishenkien pelastamisessa ja vahinkojen korjaamisessa katastrofitilanteissa.
